Главная » Специалистам » Обоснование применения

Мексифин®. Механизм действия и обоснование применения в терапии заболеваний

ОГЛАВЛЕНИЕ

  1. Введение
  2. Гипоксия
  3. Свободные радикалы. Активные формы кислорода
  4. Система антиоксидантной защиты организма
  5. Мексифин®. Механизм действия и применение в терапии заболеваний
  6. Антиоксидантное действие Мексифина®
  7. Антигипоксические свойства
  8. Противоишемические свойства
  9. Метаболические (цитопротекторные) свойства
  10. Антиатерогенное действие
  11. Мембраностабилизирующее действие
  12. Антиагрегационное и гемокорректорное действие
  13. Стресспротективное действие
  14. Вазотропное действие
  15. Ноотропное (нейрометаболическое) действие
  16. Гепатопротекторное действие
  17. Антиалкогольное действие
  18. Геропротекторное действие
  19. Вегетотропное действие
  20. Побочные эффекты
  21. Сравнение с другими препаратами
  22. Доказательная медицина
  23. Рекомендуемые схемы применения

ВВЕДЕНИЕ

Цереброваскулярные заболевания становятся все более значимой причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Изучение механизмов повреждения мозга при сосудистых катастрофах привело к выявлению наиболее значимых патофизиологических процессов.

Одним из таких процессов, лежащим в основе структурного и функционального проявления ЦВЗ, является ишемическое поражение нейронов и нейроглии с формированием окислительного стресса. Его патофизиологическая сущность едина при любой патологии в соответствии с фундаментальным биологическим законом — стрессорные реакции стереотипны. Ишемия-гипоксия запускает каскадно-триггерные патохимические реакции вторичного нейронального повреждения и реализует цитотоксические и эксайтотоксические эффекты.

Наиболее универсальными патологическими состояниями, возникающими при максимально широком спектре заболеваний (любые формы дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, кровопотеря, ишемия мозга и миокарда, нарушения мозгового или периферического кровообращения и др.) являются гипоксия и неконтролируемые свободнорадикальные реакции.

В настоящее время хорошо известно, что в ответ на выраженную гипоксическую агрессию развиваются процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) с формированием синдрома липидной пероксидации.

Универсальным механизмом приспособления клетки к изменяющимся в результате заболеваний условиям существования лежит перестройка обмена веществ и энергии.

На современном этапе развития фармакологии разработан и испытан целый арсенал фармакологических средств, обладающих широким спектром действия, способствующих синтезу и мобилизации энергетических и пластических ресурсов, оптимизации деятельности физиологических систем, ускорению процессов восстановления.

Основными направлениями коррекции состояния организма фармакологическими средствами метаболического действия могут быть:

  • коррекция энергетического обмена (усиление синтеза макроэргов, расширение их резервного пула, более экономное и эффективное использование в различных биохимических процессах; снижение степени утомления);
  • коррекция пластического обмена (ускорение формирования структурного «следа» адаптации, профилактика дистрофических процессов в различных органах и тканях, ускорение процессов реабилитации);
  • защита клеточных структур от перекисного и свободнорадикального окисления;
  • оптимизация нейроэндокринной регуляции, снижение выраженности острых стрессовых реакций, профилактика астенических состояний и постстрессорных расстройств;
  • повышение неспецифической иммунорезистентности и профилактика инфекционных заболеваний;
  • улучшение состояния ЦНС, миокарда, печени, других органов и функциональных систем, профилактика (или купирование) их дисфункций;
  • профилактика развития переутомления и ускорение процессов восстановления после истощающих нагрузок.

За последние десятилетия произошли количественные и качественные изменения в терапии сосудистых заболеваний головного мозга. Приходившие на смену один другому во второй половине ХХ века методы – антикоагулянтная терапия, гемодилюция, терапия антиагрегантами, фибринолиз, применение церебральных вазодилататоров – не смогли существенно улучшить результаты лечения больных. В связи с этим все большее значение на современном этапе придается нейропротективной терапии.

В условиях выраженного клеточного энергодефицита, при угнетении ферментной активности антиоксидантной защиты и накоплении свободных радикалов в области поврежденной мозговой ткани, использование синтетических антиоксидантов (Мексифин®) становится патогенетически обоснованным.

Фармакотерапия цереброваскулярных заболеваний практикует использование целого комплекса препаратов различной направленности действия. В первую очередь к ним относятся вазоактивные средства, ноотропы, антигипоксанты и антиоксиданты, препараты, обладающие нейротрансмиттерным, нейротрофическим и нейромодуляторным эффектом. По этой причине особый интерес представляет разработка и внедрение в клиническую практику комбинированных препаратов, с одной стороны, действующих на различные звенья патогенеза гипоксии и ишемии головного мозга, а с другой стороны, позволяющие сократить традиционно длительные сроки терапии и исключить полипрагмазию.

ГИПОКСИЯ

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования.

Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы – митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подавляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность НАД-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности ФАД-зависимой сукцинатоксидазы, ингибирующейся при значительно более выраженной гипоксии.

В условиях гипоксии ингибируется цикл Кребса. Анаэробный гликолиз энергетически неэффективен. Митохондрии способны производить только 2 молекулы АТФ из одной молекулы глюкозы. Пируват метаболизируется до лактата. Развивается лактатзависимый внутриклеточный ацидоз. Повышается осмолярность цитозоля и в клетку устремляется вода.

Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке.

Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях.

Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферментов гликолиза – фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.

Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.

Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са2+ активирует Са2+-зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ.

Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляют энергодефицит.

После периода кислородного голодания в некоторых ранее ишемизированных участках тканей кровоток неизбежно восстанавливается. Реперфузия обуславливает многократное повышение парциального напряжения кислорода, что стимулирует дальнейшую активацию свободнорадикальных процессов (синдром «реперфузионного шока»).

Главной мишенью реперфузионного повреждения является капиллярный эндотелий, являющийся морфологической основой гематоэнцефалического барьера. Антикоагуляционная поверхность эндотелия трансформируется в прокоагулянтную. Эндотелиальные клетки набухают. Лейкоциты и тромбоциты вследствие адгезии закупоривают церебральные капилляры. Нарушение капиллярной проходимости усугубляется тем, что повреждение мембран эритроцитов делает их ригидными. Это еще более усиливает нарушения оксигенации.

Арахидоновая кислота трансформируется в тромбоксаны и лейкотриены, являющиеся медиаторами воспаления и обладающие повреждающим эффектом. Продукты ее биологической трансформации снижают синтез простациклина и индуцируют агрегацию элементов крови. Кроме того, жирные кислоты являются сильнейшими детергентами. В итоге формируются области невосстановленного кровообращения. Угнетается фибринолитическая активность крови. Расширяется зона вторичного некроза.

К сожалению, и этим патологические последствия гипоксии не исчерпываются. Ишемический каскад нарушает нормальный синтез белков. Токсические нейротрансмиттеры и кальций ингибируют продукцию немедленных ранних генов, служащих посредниками в процессе синтеза белков регенерации. Нарушаются репаративные процессы в клетках. Наряду с этим альтерация вызывает и активацию генов, ответственных за программируемую гибель клетки — апоптоз. Клетки сморщиваются при сохранении интактных мембран. И функционируют до тех пор, пока их ДНК не будет разрушена специально синтезированными эндонуклеазами. Эти два процесса могут обуславливать прогредиентное течение заболевание и немотивированное, на первый взгляд, ухудшение в отсроченном периоде.

Все названные процессы, составляющие основу окислительного стресса, перекрещиваются, повторяются и взаимозависимы. Окислительный стресс протекает однотипно и действует на всех уровнях. Имеется прямая зависимость между накоплением продуктов перекисного окисления и тяжестью патологического процесса.

Улучшить энергетический статус клетки можно:

  1. повышением эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий;
  2. ослаблением ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцинатоксидазного звена;
  3. возмещением утраченых компонентов дыхательной цепи;
  4. формированием искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;
  5. экономизацией использования кислорода и снижения кислородного запроса тканей, либо ослаблением дыхательного контроля в митохондриях, либо ингибированием путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление – терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов);
  6. увеличением образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;
  7. снижением расходования АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические восстановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.);
  8. введением извне высокоэнергетических соединений.
Метаболический окислительный стресс при гипоксии

Рис.1 Метаболический окислительный стресс при гипоксии

Для фармакокоррекции гипоксических состояний используется специальная группа препаратов – антигипоксанты.

Терапия гипоксических состояний предусматривает:

  • Коррекцию кислотно-основного состояния и кислотно-основного равновесия.
  • Нормализацию свободно- радикальных процессов и системы антиоксидантной защиты.
  • Применение антигипоксантов.
  • Увеличение энергетических ресурсов.
  • Стимуляция синтеза белка и нуклеиновых кислот.
  • Активацию аэробного метаболизма.
  • Применение протекторов клеточных мембран.
  • Улучшение окислительно-восстановительных процессов.
  • Активную дезинтоксикационную терапию.
  • Ликвидацию нарушений микроциркуляции.
  • Устранение анемии.

Патологические сдвиги гипоксического и свободнорадикального генеза очень часто встречаются совместно, так как все виды гипоксии обязательно сопровождаются активацией свободнорадикальных процессов. Однако избыточное усиление перекисного окисления белков и липидов может представлять и первичное звено патологии без предшествующей гипоксии, например, в начальной стадии лучевого поражения, при некоторых интоксикациях и др. Расстройства гипоксического и свободнорадикального происхождения по мере их нарастания могут привести к деструкции клеток и, следовательно, часто определяют судьбу органа, ткани и в конечном счете – всего организма. Отсюда вытекает актуальность разработки высокоэффективных антигипоксантов и антиоксидантов и их рационального применения.

СВОБОДНЫЕ РАДИКАЛЫ. АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА

В последние 10–15 лет проблема патогенеза цереброваскулярных заболеваний обогатилась раскрытием механизма повреждения клеточных структур. Основным фактором повреждения оказался кислород – тот самый кислород, из–за недостатка которого возникает гибель клеток. Выяснилось, что так называемые активные формы кислорода (АФК), имеющие неспаренный электрон, обладают биологическим эффектом, который в зависимости от концентрации АФК может быть регуляторным или токсическим.

Главным источником АФК в клетках являются митохондрии. Обычно примерно 98% всего кислорода, поступающего в клетки, используется для окисления субстратов с образованием АТФ и выделением тепла, и лишь 2% используется в реакциях образования АФК, которое может значительно возрастать при усиленном поступлении кислорода в клетки или нарушении работы электронно–транспортной цепи митохондрий.

АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА (АФК)
О2° — супероксидный анион радикал
НО2° – гидропероксидный радикал
НО° – гидроксил-радикал
Н2О2 – пероксид водорода
НОСl – гипохлорная кислота
Н2О2 и НОСl генерируют свободные радикалы в присутствии Fe2+ и О2°:
Н2О2 + Fe2+ → НО° + ОН° + Fe3+ (реакция Фентон)
Н2О2 + О2° → НО° + ОН° + О2 (реакция Хабера-Вайса)
НОСl + О2° → НО° + СIО2
В свою очередь, О2° способен превращаться в НО2° и Н2О2 согласно реакциям:
О2° + Н+ → НО2°
НО2° + НО2° → Н2О2 + О2
Кроме того, к АФК относят окись азота (NO°), образующую с О2° пероксинитрит:
NO° + О2° → ONOO° => ONOOH > НО° + NO2°

Образование активных форм кислорода может происходить:

  • в процессе переноса электронов в митохондриальной дыхательной цепи;
  • в реакциях, которые катализируются оксидазами (образуется перекись водорода), в том числе в свободнорадикальных процессах, совершающихся в фагоцитах;
  • в реакциях микросомального окисления при обезвреживании веществ с участием цитохрома Р-450;
  • в реакциях самопроизвольного (неферментативного) окисления веществ (гемоглобина, ферредоксинов, адреналина и др.);
  • в биологических системах с наличием ионов металлов с переменной валентностью и, прежде всего, железа (свободных атомов, так называемых внегемовых).

Значительное число АФК при воспалениях образуется в остром периоде нейтрофильными гранулоцитами крови и макрофагами во время «кислородно-метаболического взрыва лейкоцитов».

Поступление в кровь АФК и продуктов ПОЛ способствует выработке и высвобождению провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, а также медленно реагирующей субстанции анафилаксии и обуславливает резкую активацию системы комплемента по альтернативному пути с высвобождение анафилаксина.

В этот период происходит резкая активация калликреин-кининовой системы, а также нарушается нормальное функционирование систем фибринолиза и гемостаза. Интенсивный выброс цитокинов и медиаторов воспаления макрофагами и иммунокомпетентными клетками, активация эндотелиоцитов и рост их тромбогенного потенциала, а также замедление периферического кровотока на фоне избыточной адренэргической стимуляции вызывают во многих органах выраженное в той или иной степени воспаление, не имеющее биологической цели, т.е. защитно-приспособительного значения, что обуславливает вторичное повреждение тканей и разрушение структурно-функциональных единиц органов.

Процессы свободнорадикального окисления (СРО) с участием АФК при низкой интенсивности относятся к нормальным метаболическим процессам:

  • индуцируют процессы ПОЛ, необходимые для обновления фосфолипидов и регуляции проницаемости клеточных мембран;
  • активируют ряд мембранных белков и иммуноглобулинов, а также ферментов, регулирующих переключение метаболических путей и синтез макроэргических соединений в клетке;
  • окислительное фосфорилирование и клеточное деление;
  • индуцирование экспрессии групп генов в ядре, ответственных за различные формы защитных реакций клетки;
  • биосинтез прогестерона, стероидных и тиреоидных гормонов, лейкотриенов, тромбоксана А2, протромбина;
  • регуляция метаболизма соединительной ткани, стимулирование пролиферации фибробластов, минтез и распад коллагена и триптофана;
  • участие в метаболизме железа;
  • участие с помощью цитохрома Р450, кислорода и АФК в детоксикации липофильных ксенобиотиков;
  • участие в регуляции сосудистого тонуса путем ингибирования эндогенного оксида азота;
  • участие в реакциях клеточного и гуморального иммунитета;
  • реализации микробицидного, цитотоксического и иммунорегуляторного действия гранулоцитов и мононуклеарных фагоцитов, реакции фагоцитоза;
  • образование хемотаксического фактора, вызывающего активацию и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.

Ведущую роль в повреждающем действии кислорода в отношении молекулярных структур в организме выполняют именно его радикальные производные – свободные радикалы. Свободный радикал (СР) – это молекула, атом или группа атомов, имеющих неспаренный электрон на внешней атомной орбитали, «готовый соединиться с чем и кем угодно» (А.Комфорт).

Присутствие неспаренного электрона наделяет радикал чрезвычайно высокой окислительной способностью и наличием магнитного момента.

Взаимодействие активных форм кислорода (АФК) с компонентами клеток.

Рис.2 Взаимодействие активных форм кислорода (АФК) с компонентами клеток.

Интенсификация свободнорадикальных процессов, перекисного окисления ПНЖК наблюдается при развитии общего неспецифического адаптационного синдрома (стресса), т. е. практически при большинстве острых заболеваний и состояний, обострении хронических заболеваний, интоксикациях, ожогах, травмах, операциях и т. п.

Целый ряд причин вызывает активацию ПОЛ в тканях:

  1. снижение поступления в организм алиментарных антиоксидантов (АО), таких как: токоферол, аскорбат, биофлавоноиды и др.;
  2. стресс различного генеза, в частности эмоциональный (под влиянием катехоламинов и кортикостероидов в кровь поступает избыток жирных кислот и кислород);
  3. внешние химические прооксиданты (пестициды, лекарственные окислители, алкоголь, продукты смога и т.д.);
  4. физические факторы (повышенный радиоактивный фон, ультрафиолетовое облучение, электромагнитное поле, ультразвук с интенсивностью выше 2 Вт/см );
  5. избыточное и несбалансированное потребление жиров и углеводов на фоне недостаточного их расходования;
  6. гипокинезия с низким уровнем биологического окисления ферментов, т.е. сниженный уровень восстановления пиридиннуклеотидов;
  7. врожденные энзимопатии антиоксидантных ферментов (каталазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы);
  8. падение с возрастом активности антиоксидантных ферментов.

В основе биологической целесообразности этой интенсификации лежит усиление в возникающих экстремальных условиях синтеза эйкозаноидов, обновления мембран, детоксикационных (обезвреживающих) процессов.

Широкое распространение синдрома активации СРР привело к появлению термина «свободнорадикальные болезни», к которым относят более 100 патологий, в частности: мутагенез, злокачественный рост клеток; различные токсикозы; гипотония; гипертония; стресс и расстройства, связанные с ним; авитаминозы, в частности А- и Е-авитаминозы; острые и хронические воспалительные процессы; раны, язвы, травмы; катаракта, увеиты; рассеянный склероз; болезни Паркинсона и Альцгеймера; старение; шизофрения; сахарный диабет; бронхиальная астма и бронхолегочные патологии; артриты, артрозы и системные заболевания суставов; сердечно-сосудистые заболевания, пороки сердца, атеросклероз и артериосклероз; ишемия мозга, дисциркуляторная энцефалопатия и многие другие.

СИСТЕМА АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

Систему защиты тканей и клеток от токсических метаболитов кислорода и продуктов ПОЛ можно условно разделить на:

  1. физиологическую (механизмы, осуществляющие регуляцию доставки и поступления кислорода к клеткам);
  2. биохимическую (собственно антиоксидантную систему организма, т.е. широкий класс химических соединений, снижающих активность радикальных окислительных процессов).

Физиологический компонент обеспечивает равновесие между интенсивностью транспорта кислорода к клеткам и метаболическими процессами по его выгодной и безопасной утилизации и обеспечивается наличием каскада уровней парциального давления кислорода, понижающегося от артерий к клеткам и субклеточным структурам (в 100 -1000 раз), а также редукцией микроциркуляции в тканях при увеличении парциального давления кислорода в артериальной крови. Происходящий при этом так называемый «гипероксический вазоспазм» обусловлен снятием сосудорасширяющего действия СО2, а также снижению активности NO-синтазы и, соответственно, снижению выработки основного фактора расширения сосудов – оксида азота.

Биохимическая АО система условно делится на специфическую и неспецифическую:

  • специфическая АО система направлена на разрушение образующихся АФК и продуктов их дальнейших превращений;
  • неспецифическая — предотвращает условия и возможности утечки электронов и генерации АФК в ходе окислительно-восстановительных реакций (в рамках окислительного фосфорилирования) или в процессе аутоокисления субстратов (микросомальное окисление).
Схема основных составляющих специфической антиоксидантной системы организма

Рис.3. Схема основных составляющих специфической антиоксидантной системы организма.

А. Специфическая АО система включает:

  1. Специализированные ферментные системы;
  2. Неферментные соединения.

1.Специализированные ферментные системы.

1.1. К специфическим АО-энзимам можно отнести супероксиддисмутазу, каталазу, глутатионзависимые пероксидазы и трансферазы.
Эта группа ферментов, локализующихся преимущественно внутриклеточно, обладает способностью разрушать свободные радикалы, а также участвовать в разложении гидроперекисей нерадикальным путем. Энзимы антирадикальной защиты характеризуются высокой избирательностью действия, направленного против определенных радикалов, специфичностью клеточной и органной локализации, а также использованием в качестве стабилизаторов металлов переменной валентности – меди, цинка, марганца, железа и др…

1.1.1. Супероксиддисмутаза (СОД) – ключевой фермент АО защиты; обеспечивает превращение супероксидного анион-радикала в менее активный окислитель – перекись водорода, которая элиминируется каталазой до двух молекул воды и молекулы кислорода. СОД содержит ион меди, ион цинка, ион железа и имидазол гистидина.
Основным местом локализации фермента является цитозоль. СОД обладает высокой термоустойчивостью, устойчивостью к действию протеаз, денатурирующих агентов, широким оптимумом рН каталитической активности. СОД – водорастворимый фермент, поэтому супероксидный радикал, генерируемый в мембране и вызывающий процессы ПОЛ, оказывается для нее малодоступным

1.1.2. Каталаза – обеспечивает расщепление перекиси водорода до 2-х молекул воды и кислорода; из-за большого молекулярного веса практически не проникает через клеточные мембраны.
Данные ферменты обладают слабой активностью по отношению к липидным пероксидам, образующимся в ходе цепных реакций ПОЛ.
Разрушение этих продуктов осуществляется с участием ферментной системы глутатиона.

1.1.3. Система ферментов глутатиона.

— селенсодержащая глутатионпероксидаза — локализована в цитозоле и митохондриях;

  • эффективно разлагает гидрофильные гидроперекиси липидов и перекись водорода;
  • катализирует реакцию восстановленного глутатиона с гидроперекисями липидов, при этом последние превращаются в жирные оксикислоты;
  • восстанавливает перекиси белкового и нуклеиновокислотного происхождения.

— глутатионтрансфераза – содержится преимущественно в цитозоле клеток; не взаимодействует с перекисью водорода;

  • восстанавливает гидрофобные гидропероксиды с большим объемом молекулы: гидроперекиси полиненасыщенных жирных кислот – линоленовой и арахидоновой, а также фосфолипидов;
  • восстанавливает гидроперекиси мононуклеотидов и ДНК, участвуя в их репарации.

— глутатионредуктаза – позволяет быстро пополнить пул восстановленного глутатиона, тем самым поддерживая нормальную работу глутатионзависимых ферментов

Ферментные АО практически все всегда выполняют свою функцию внутри клетки. Их синтез и внутриклеточное содержание, как и большинства белков, находится под генетическим контролем и интенсифицируется под влиянием ряда внешних воздействий, к которым относятся и фармакологические (введение лекарственных препаратов). Большая молекулярная масса молекул энзимов препятствует их выходу за пределы клеток, одновременно это же и является препятствием для проникновения внутрь клетки и введенным в организм в виде лекарственных препаратов экзогенных ферментов и белков (например, СОД, церебролизин, актовегин и др..). В случае же попадания ферментных АО и белков в кровь (цитолиз клеток, введение извне в виде лекарств), они не могут рассматриваться в качестве ключевых механизмов в антирадикальной и антиперекисной защите крови, так как очень быстро, в течение 5 – 10 минут разрушаются под действием протеаз крови или выводятся в неизмененном виде почками. В результате уровень ферментных АО крови крайне низок и суммарно определяет менее 1% ее антирадикальной и антиперекисной активности.

2. Неферментные соединения АО системы.

Ферментные АО выполняют свою функцию внутри клетки; в сыворотке крови и лимфе обнаруживается только их следовое количество. Вместе с этим, радикальные окислительные процессы активно протекают во всех водных и липидных фазах организма.

Ингибирование СРО во внеклеточном секторе путем прямого захвата и нейтрализации радикалов выполняют неферментные низкомолекулярные жиро- и водорастворимые АО.

2.1. Жирорастворимые соединения АО системы:

  • вещества группы витамина Е;
  • витамины А и К, стероидные гормоны, флавоноиды;
  • полифенолы – убихинон, витамин Р.

2.2. Водорастворимая система АО включает:

  • низкомолекулярная небелковая тиодисульфидная система на основе глутатиона;
  • аскорбатная окислительно-восстановительная система;
  • растворимые в воде ароматические соединения.

2.1. Жирорастворимые соединения АО системы.

2.1.1. Витамин Е (а-токоферол) – является основным антиоксидантом биологических мембран липопротеиновых комплексов, защищает геном при перехвате АФК в клеточном ядре (антимутагенное действие); Участвует в АО-защите липопротеидов сыворотки крови, образуя токоферольный радикал, который восстанавливается до токоферола с участием аскорбиновой кислоты и глутатиона; одновременно осуществляется перенос радикалов из гидрофобной фазы липидного бислоя в водную фазу, что и обеспечивает постоянную нейтрализацию АФК в биологических мембранах.

Молекула токоферола эффективно взаимодействует с большинством АФК и продуктов ПОЛ, находящихся в липидной фазе.

2.1.2. Витамины А, К, стероидные гормоны.
Витамин А и его провитамины- бета-каротин и другие каротиноиды также относятся к жирорастворимым фенольным АО. В организме содержится в одной из 3-х форм – ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота.

Витамин А и его производные проявляют выраженное АО-действие и обеспечивают разрушение основных видов АФК; участвуют в обеспечении и регуляции процессов микросомального окисления, ингибируют метаболическую активацию канцерогенов.

Основными точками приложения физиологического действия витамина А в организме являются защита биологических мембран, синтез и метаболизм гликопротеинов, хроматина, биотрансформация ксенобиотиков, а также АО-защита фоторецепторов сетчатки и самого процесса восприятия зрительной информации.

Витамин А и другие каротиноиды взаимодействуют с другими АО соединениями, усиливая и пролонгируя при этом защитные эффекты друг друга:

  • с селеном – способствует реактивации тиоловых групп сыворотки крови, оказывает выраженное антитоксическое действие;
  • с токоферолом – резко снижает содержание мембраноагрессивных липопероксидов сыворотки крови и препятствует последующему отложению продуктов ПОЛ в интиме аорты и других сосудов;
  • в комплексе со специфическим цитозольным белком стимулирует процессы клеточного роста и пролиферации; в ядре – усиливает экспрессию генов, биосинтез РНК и белков.

Витамин А необходим для роста тканей в детском возрасте, осуществлении фоторецепции, функционировании иммунной системы, повышения барьерных свойств и нормальной дифференцировке эпидермиса и эпителия слизистых оболочек.

Способностью противостоять избыточному ПОЛ и, соответственно, стабилизировать структуру биомембран обладают стероидные гормоны – эстрогены и глюкокортикоиды, которые из-за этого иногда называют структурными АО.

Наибольшим АО-эффектом обладает 2-оксиэстрадиол. 17-бета-эстрадиол обладает защитным действием на эндотелий сосудов от повреждения липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) или лизофосфаттидилхолином. Кроме этого, эстрогены эффективно ингибируют НАДФН- и аскорбат-зависимые системы ПОЛ в микросомах, повышают активность каталазы в клетках почек. В высоких дозах гидрокортизон уменьшает ПОЛ, а дезоксикортикостерон в больших дозах интенсифицирует его.

2.1.3. Убихинон (кофермент Q) – (вездесущий)- структурно близок к витамину Е, по действию и активности схож с ним. Образует окислительно-восстановительную систему убихинон-убихинол. Основная часть внутриклеточного убихинона содержится в митохондриях, ядре, эндоплазматическом ретикулуме и лизосомах.

Важнейшая роль внутриклеточного убихинона связана с участием в митохондриальной цепи транспорта электронов в дыхательной цепи, что предопределяет его действие как регулятора АО-гомеостаза в клетке.

Убихинон и его аналоги эффективно ингибируют супероксиданион-радикал, гидроксильный радикал, перекисные и алкоксильные радикалы и, кроме того, перехватывают радикалы токоферола (вит. Е); являются одним из основных сывороточных ингибиторов синглетного кислорода.

Жирорастворимые гидрофобные АО-соединения играют главенствующую роль в защите основных структурных компонентов биологических мембран, фосфолипидов или погруженных в липидный слой белков.

Водорастворимые АО защищают от кислородных радикалов гидрофильные биополимеры. Двойной фосфолипидный слой, формирующий биологические мембраны внутри и снаружи клеток, является идеальной средой для протекания процессов ПОЛ. Хотя эти реакции в нормальных (физиологических) условиях являются необходимым условием обновления структурных элементов мембран и протекают постоянно, однако их неконтролируемый избыточный ход, причиной которого может быть избыток АФК, разрушает структуру мембраны и приводит к гибели клетки. В этих условиях оборвать процессы ПОЛ могут лишь липофильные молекулы с небольшой молекулярной массой, способные проникать внутрь мембраны, а также гидрофильные соединения, функционирующие на границе раздела сред.

Водные (гидрофильные) среды организма – кровь, лимфа, ликвор, межклеточная и внутриклеточная вода являются местом постоянного протекания окислительно-восстановительных процессов, обеспечивающих все виды обмена клеток. Постоянство состава и свойств этих биологических жидкостей – важнейшее и необходимое условие гомеостаза организма, в частности, окислительного.

Транспорт молекулярного кислорода, аспирация радикалов гидрофобными АО из липидного слоя, поступление в гидрофильные среды организма АФК как результат интенсивной жизнедеятельности и патологических процессов – все эти постоянно протекающие процессы создают реальную опасность возникновения окислительного стресса.

Присутствие в водных средах легкоокисляющихся липидных образований, таких как липопротеиды, хиломикроны, холестерин, триглицериды и фосфолипиды, значительно увеличивает эту опасность. Для предотвращения этого существуют специализированные АО-системы, ответственные за стабильность прооксидантно-антиоксидантного равновесия жидкостных сред организма.

2.2. Водорастворимые соединения АО системы.

2.2.1. Тиодисульфидная система.

Глутатион – трипептид, образованный аминокислотами: цистеином, глутаминовой кислотой и глицином. Существует в 2-х формах – восстановленной и окисленной. Является ингибитором АФК и стабилизирует клеточные мембраны. Ему принадлежит ведущая роль в нейтрализации гидроксильного радикала, образующегося в реакции Фентона или в результате радиолиза воды под действием ионизирующих излучений.

Является основным агентом, защищающим тиоловые ферменты ( многие оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы и лигазы) от окисления: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, лактатдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, АТФ-аза, каталаза и др…

Глутатион участвует в структурных изменениях мембран эритроцитов; уменьшение его содержания создает условия для окисления SH-групп гемоглобина, что резко нарушает его кислородтранспортную функцию.

Снижение концентрации глутатиона ослабляет устойчивость организма к гипоксии как за счет инактивации ферментов пентозомонофосфатного цикла, так и за счет ингибирования тиоферментов тканевого дыхания. Из-за дефицита восстановленного глутатиона нарушается механизм переноса электронов в рамках тканевого дыхания. При этом уменьшается утилизация кислорода тканями, что усугубляет метаболические нарушения в клетках.

Тиодисульфидная система (вещества, содержащие SH- и SS- группы) принимает участие в регуляции окислительно-восстановительных процессов в клетках. Сульфгидрильные и дисульфидные группы регулируют клеточные рецепторы. Снижение количества или реактивности SH-групп приводит к ослаблению, а увеличение — к активации адренэргической стимуляции. Напротив, окисление SH-групп повышает, а восстановление – снижает чувствительность рецепторов к парасимпатическим влияниям.

Сдвиги в тиолдисульфидном обмене обуславливают патохимические механизмы нарушения синтеза, транспорта и инактивации биологически активных веществ и медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, катехоламины, ацетилхолин. Соотношение восстановленных и окисленных SH-групп в биосредах, их способность к окислительной модификации (так называемая «антирадикальная емкость») является важными критериями неспецифической резистентности организма.

Сдвиги в тиолдисульфидном обмене могут составить реальную основу механизмов разобщения процессов окисления и фосфорилирования, результатом чего является нарушение использования кислорода в процессах биологического окисления, избыточная продукция АФК и неконтролируемая активация процессов ПОЛ.

2.2.2. Аскорбиновая кислота (витамин С) – основной АО среди низкомолекулярных водорастворимых соединений. Наличие в структуре 2-х фенольных групп позволяет ей выступать в качестве донора и акцептора водорода.

Обладает чрезвычайно широким набором АО-свойств: снижает уровень супероксиданион-радикала, синглетного кислорода, гидроксильного и перекисного радикала, органических радикалов, гипогалоидов, восстанавливает окисленную форму витамина Е и глутатиона, принимает участие в синтезе коллагена и эластина, в обмене холестерина, гистамина и ацетилхолина.

Аскорбиновая кислота с трудом проходит через мембраны; ее окисленная форма – дегидроаскорбиновая кислота является ее транспортной формой. В клетке она способна окислять сульфгидрильные группы многих тиоловых соединений небелковой и белковой природы, в том числе АО и, таким образом, инактивировать ферментные и неферментные компоненты АО системы, что является предпосылкой для прооксидантного действия высоких доз аскорбиновой кислоты.

Показано, что аскорбиновая кислота проявляет выраженные прооксидантные свойства и активно инициирует реакции ПОЛ в присутствии ионов железа и меди, при колебаниях Рн, а также при изменении оксигенации крови.

АО-свойства любых химических соединений во многом зависят от характера протекания окислительных реакций в организме. Практически для любого АО, за исключением энзимов, можно создать условия, при которых он будет выступать в качестве прооксиданта. Наиболее неустойчивыми в этом отношении являются именно аскорбиновая кислота и токоферол. Их передозировка или введение в малых дозах зачастую приводит к обратному эффекту и выраженной индукции процессов ПОЛ.

Исходя из этого, одним из важных условий применения препаратов, содержащих низкомолекулярные антиоксиданты, в частности, витамины, является строгое соблюдение рекомендованных доз и кратность их введения.

2.2.3. Эффективными перехватчиками свободных радикалов являются ароматические соединения, содержащие гидроксильную группу, соединенную с ароматическим кольцом. К ним относятся многие животные и растительные ароматические соединения – билирубин, фенилаланин, триптофан, кумарины, флавоноиды, фитостерины, каротины и каротиноиды, фитонциды, антрагликозиды и др…

Эти соединения являются своеобразными перехватчиками перекисных и алкоксильных радикалов, эффективно инактивируют гидроксильный радикал, супероксид-анион-радикал, синглетный кислород и индуцированные ими реакции ПОЛ.

В то же время, несмотря на значительную АО-емкость, в условиях окислительного стресса или при избытке кислорода ароматические (фенольные) АО могут проявлять выраженные прооксидантные свойства. Продукты их обратного окисления в виде хинонов обладают высокой токсичностью и проявляют мутагенную и канцерогенную активность.

Б. Неспецифическая АО-система организма.

Неспецифическая АО-система организма предотвращает условия и возможности утечки электронов и генерации АФК в ходе окислительно-восстановительных реакций (в рамках окислительного фосфорилирования) или в процессе аутоокисления субстратов (микросомальное окисление).

Неспецифическая АО-система включает в себя ряд белков плазмы, играющих важную роль в АО-защите жидких сред организма, таких как церулоплазмин (ЦП), трансферрин (ТФ), лактоферрин (ЛФ). АО свойства этих соединений связаны с их способностью образовывать хелатные комплексы и, таким образом, связывать ионы металлов переменной валентности, которые, как известно, входят в состав активных центров оксидоредуктаз и выполняют каталитическую роль при синтезе АФК. Соответственно, связывание ионов металлов ингибирует синтез радикалов и снижает выраженность ПОЛ.

Церулоплазмин (ЦП) – медьсодержащий гликопротеин, относится к альфа-2-глобулиновой фракции сыворотки крови. Белок представляет собой полипептидную цепь, способную к спонтанному протеолизу с образованием каталитически активных фрагментов, содержащих два атома меди и два атома кальция.

Церулоплазмин совместно с трансферрином образуют прооксидантно-антиоксидантную буферную систему крови, участвующую в поддержании окислительного гомеостаза гидрофильных сред. В этой системе ЦП выполняет роль восстановленного компонента, т.е. антиоксиданта, а ТФ – прооксидантную функцию. Соотношение ЦП/ТФ крови является достаточно точным критерием окислительного гомеостаза и характеризует направленность его сдвигов при различной патологии. Подобную функцию выполняет и лактоферрин – белок, который содержится в молоке и продуцируется при стимуляции фагоцитов.

Гемовые белки (гемоглобин, миоглобин), содержащие двухвалентное железо, также могут при определенных обстоятельствах катализировать реакцию разложения перекиси водорода до гидроксильного радикала.

ЦП обладает ферроксидазной, аскорбатоксидазной и аминооксидазной активностью и является одним из основных АО крови. Он обеспечивает защиту липопротеидов плазмы и липидов клеточных мембран от пероксидации и воздействия гидроксильных радикалов. Связывание ионов железа с молекулой ЦП приводит к снижению участия металла в генерации гидроксильного радикала в ходе реакции Габер-Вейса (разложение перекиси водорода до гидроксильного радикала в присутствии ионов двухвалентного железа).

Особенностью данного механизма АО защиты является сильная зависимость его от условий среды; в частности, при Рн ‹ 5,5 ЦП, ТФ и ЛФ выделяют металлы в каталитически активной форме. С одной стороны, это усиливает микробицидное действие фагоцитирующих клеток в области воспалительной реакции, а с другой – может служить важным патогенетическим фактором при ишемии, при ряде хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидном артрите), когда содержание свободных ионов железа прямо коррелирует с тяжестью заболевания.

Кроме этого, нейтрализуя супероксиданион-радикал и таким образом оказывая СОД-подобное действие, ЦП выступает в качестве внеклеточной СОД; его способность улавливать радикал носит стехиометрический, а не некаталитический характер. Важная роль ЦП как антиоксиданта-перехватчика супероксиданион-радикала реализуется в очаге воспаления, где огромное количество радикалов выделяется фагоцитирующими клетками. ЦП относят к числу «белков острой фазы», в острую фазу воспаления его количество и активность в крови быстро возрастает.

Молекула ЦП прочно связывает ионы меди и усиливает связывание ионов трехвалентного железа с трансферритином, ферритином и лактоферрином.

ЦП осуществляет более 98% транспорта меди в организме, циркулирующей в крови, доставляя его в ткани для синтеза медьсодержащих энзимов (цитохром-С-оксидазы, Cu-Zn-СОД и др.). Наряду с транспортом меди и окислением ионов железа, ЦП выступает также как полисубстратная оксидаза катехоламинов и других биогенных аминов, участвуя в регуляции их функций и метаболизме.

Эффективными синтетическими антиоксидантами, проявляющими неспецифическое АО действие, являются синтетические аналоги витаминов, ароматических и гетероароматических фенолов. Наиболее перспективными АО являются производные 3-оксипиридина, являющиеся структурными аналогами группы витаминов В6 (пиридоксоль, пиридоксаль, пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма и выполняющих в нем роль неспецифических физиологических антиоксидантов.

Доказано, что действие комбинации АО с их синергистами значительно увеличивают силу и продолжительность АО-эффекта препарата. Для фенольных антиоксидантов и производных 3-оксипиридина такими свойствами обладают вещества-доноры протонов, такие как лимонная и янтарная кислота.

Антиоксиданты, входящие в состав АО-системы, работают не изолированно, а совместно, при участии друг друга, образуя единую защиту организма от неблагоприятных воздействий внешней среды. Это касается как спектра их действия, так и эффективности работы в зависимости от состояния содружественной системы.

Многочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют о большей АО-широте и выраженности эффекта у нескольких антиоксидантов с различными механизмами действия. Ферментные АО не обладают способностью разрушать гидроксильные радикалы. Однако элиминация этих радикалов осуществляется при участии ряда низкомолекулярных АО жиро- и водорастворимой природы. Ферментные же АО эффективно разрушают предшественники гидроксильного радикала – супероксиданион-радикал и перекись водорода, тем самым обрывая возможные пути для дальнейшего синтеза. Осуществление антирадикальной функции токоферолом невозможно без функционирования ряда окислительно-восстановительных систем, к которым относится и водорастворимый АО – аскорбиновая кислота.

Исключительное значение для поддержания нормального режима работы звеньев АО-системы имеют ферментативные механизмы восстановления их окисленных форм. Центральное звено этих механизмов составляет каталитическое дегидрирование субстратов биологического окисления, осуществляемое в процессе работы пентозо-монофосфатного цикла, цикла Кребса и процессе окисления высших жирных кислот. Согласованное действие неферментативного и ферментативного звеньев АО-системы обеспечивает неспецифическую резистентность организма, его адаптивные возможности к воздействию разнообразных по своей природе патогенных факторов, в том числе и микробных.

Известно, что для нормального функционирования живой системы крайне важно сохранение физиологического соотношения между донорами и акцепторами электронов. Донорно-акцепторные взаимодействия относятся к числу самых распространенных и важных биологических взаимодействий, а некое равновесие между их участниками является одним из основных параметров жизни. Изменение этого равновесия в определенных пределах используется для регуляции как различных функций, так и физического состояния клетки, а выход за пределы приводит к развитию патологических состояний.

В целом организм человека обеспечен защитными механизмами, позволяющими предотвращать, а нередко и эффективно подавлять развитие свободнорадикального повреждения клеток и тканей. Эти защитные механизмы образуют хорошо сбалансированную систему, функционирующую по механизму обратной связи. Постоянство естественной АО-активности крови и тканей организма является одним из основных доминант гомеостаза. Нарушение в силу тех или иных причин должного уровня АО-механизмов, обеспечивающих защитное действие от агрессии радикалов различной природы, в том числе и производных кислорода, оказывается существенной детерминантой повреждающего действия продуктов ПОЛ.

АО-система организма многокомпонентна, она способна предотвращать образование и разрушать как свободные радикалы, так и первичные и вторичные продукты реакций ПОЛ. АО-соединения проявляют свое действие разнообразным способом: от простого захвата свободных радикалов до сложного цепного взаимодействия с ними в направлении снижения токсичности и времени жизни. Именно многокомпонентная и многоуровневая АО-защита организма позволяет предупреждать повреждающее действие многочисленных продуктов ПОЛ.

Нарушение АО-равновесия системы в сторону преобладания активности ПОЛ, независимо от причин, его вызвавших, становится повреждающим фактором и в тех случаях, когда патологический процесс приводит к спонтанному или произвольному снижению емкости АО системы.

Таким образом, такие состояния как «здоровье или болезнь» — «адаптация или дезадаптация» — во много определяются наличием оптимального соотношения между восстановленными и окисленными формами компонентов АО-системы, а существенное отклонение в ту или иную сторону дестабилизирует систему и вызывает развитие патологии.

Коррекция расстройств гомеостаза может быть достигнута ятрогенным изменением уровня естественных или искусственных АО, в том числе и применением лекарственных препаратов.

МЕКСИФИН®. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Патологические процессы, протекающие в организме при болезни в значительной степени обусловлены нарушениями в системе антирадикальной защиты.

Широкое участие свободнорадикальных процессов в патогенезе различных патологических состояний, затрагивающих все без исключения органы и системы, предполагает возможность профилактики и коррекции таких нарушений фармакологическими средствами. В этих условиях для поддержания гомеостаза патогенетически обоснованным является применение лекарственных препаратов, способных предотвращать избыточный синтез активных метаболитов кислорода (АФК), снижать чрезмерную интенсивность реакций перекисного окисления, повышать содержание или активность эндогенных антиоксидантных систем, восстанавливать энергетический потенциал и нормализовать метаболические процессы в клетках.

Препараты, составляющие группу АО, целесообразно подразделять по механизму действия; в соответствии с этим возможно выделение следующих групп:

  1. Предотвращающие образование или непосредственно взаимодействующие с активными метаболитами кислорода, тем самым ингибируя начальные этапы процессов перекисного окисления (супероксиддисмутаза, каталаза, убихинон, витамины А.С.Е);
  2. Взаимодействующие с гидроперекисями липидов и ингибирующие терминальные этапы ПОЛ (убихинон, витамины А.С.Е);
  3. Способствующие синтезу и образованию эндогенных АО (витамины группы В);
  4. Связывающие катализаторы и снижающие интенсивность свободнорадикальных реакций (церулоплазмин);
  5. Восстанавливающие энергетический потенциал и нормализующие метаболические процессы в клетке (сукцинат).

Предпосылками высокой эффективности соединения как антиоксиданта являются:

  • наличие ароматического или гетероароматического цикла низкого молекулярного веса;
  • наличие одной гидроксильной группы в ароматическом цикле или боковой цепи для
    обеспечения липофильности и антирадикальной активности;
  • хорошая растворимость в среде, где генерируются свободные радикалы (гидрофильность);
  • присутствие в ароматическом цикле насыщенной или ненасыщенной алкильной цепи как предпосылка интеграции соединения в клеточную мембрану.

В Москве в Институте химической физики АН СССР академик Н.М.Эммануэль на основании проводившихся исследований по «свободным радикалам» положил начало применению в лечебных целях синтетических антиоксидантов. Им же было обосновано применение в качестве лекарственных средств производных оксипиридина, обладающих антиоксидантной активностью. За многие годы изучения биологической активности производных 3-оксипиридина было найдено высокоэффективное соединение, которое в наибольшей степени отвечает требованиям к структуре эффективного антиоксиданта.

Это — 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат – производное 3-оксипиридина (3-ОП).

Мексифин®
Этилметилгидроксипиридина сукцинат
(2-этил- 6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат)

Этилметилгидроксипиридина сукцинат

Мексифин® относится к производным 3-оксипиридина (3-ОП) — азотсодержащим простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов; является лишенным витаминной активности структурным аналогом витамина В6 (пиридоксамин, пиридоксаль, пиридоксол), играющего важную роль в обмене аминокислот. В состав молекулы Мексифина® входит янтарная кислота, ассоциированная с ароматическим кольцом 3-ОП.

Только благодаря наличию в составе Мексифина® производного 3–оксипиридина, являющегося активным носителем, янтарная кислота свободно проникает внутрь клетки и митохондрий.

Химический состав Мексифина® определяет его биологические свойства и воздействие на физико-химические процессы, происходящие в клетках, органах и организме в целом.

Широкий спектр фармакологической активности Мексифина® обусловлен антиоксидантными и антирадикальными свойствами, характерными для ароматических фенолов, структурным сходством с соединениями витамина В6, а также наличием сукцината, проявляющего свойства антигипоксанта.

Мексифин® обладает высокой биодоступностью, хорошо растворим в воде и в то же время обладает высокой липофильностью. Быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма.

Максимальная концентрация при дозах 400-500 мг составляет 3,5-4,0 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации составляет 0,45-0,50 часа.

При изучении биотрансформации Мексифина® идентифицировано 5 метаболитов: в печени образуется 1-й метаболит – фосфат 3-оксипиридина, который в крови под влиянием щелочной фосфатазы распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин; 2–й метаболит – 2,6-диметил-3-оксипиридин образуется в больших количествах и обнаруживается в моче в 1 – 2 сутки введения препарата, является фармакологически активным; 3–й метаболит также выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й метаболиты представляют собой глукуронконъюгаты.

Участие Мексифина® в обмене и утилизации фосфата (образование метаболита — фосфата 3-оксипиридина) играет большую роль в проявлениях его мембранотропного действия, так как он является аккумулятором фосфата, принимающего участие в энергетическом обмене клетки.

Установлено, что производные 3-ОП связываются с белками плазмы крови, проявляя таким образом липофильные свойства. Полученные результаты по изучению липофильности и способности образовывать комплексы с белками плазмы крови, а также выявленная значительная степень связывания препарата мембранами эндоплазматического ретикулума органов свидетельствует об образовании в организме тканевого, кровяного и печеночного депо Мексифина®. Он элиминируется из плазмы крови биоэкспоненциально и определяется в высоких концентрациях на протяжении 9 -12 часов.

Основные фармакологические эффекты Мексифина®:

  • антиоксидантные,
  • противоишемические,
  • ноотропные,
  • антиатерогенные,
  • детоксицирующие,
  • стресспротективные,
  • противосудорожные,
  • потенцирование действия препаратов,
  • антигипоксические,
  • цитопротекторные,
  • вегетотропные,
  • гепатопротекторные,
  • антиагрегационные,
  • анксиолитические,
  • антиалкогольные.

Фармакологические эффекты Мексифина® реализуются, по крайней мере, на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом.

Основные антиоксидантные и антигипоксические свойства Мексифина

Рис.4. Основные антиоксидантные и антигипоксические свойства Мексифина®.

АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕКСИФИНА®

В соответствии с классификацией антиоксидантных лекарств по механизму их действия, АО свойства производных 3-ОП заключаются в следующем:

1.1. Прямое взаимодействие с АФК и ингибирование начальных этапов процессов перекисного окисления.
1.2. Взаимодействие с гидроперекисями липидов и ингибирование терминальных этапов ПОЛ.
1.3. Восстановление синтеза эндогенных АО.
1.4. Связывание катализаторов и восстановление активности АО-системы.

В ходе реализации антиоксидантных свойств выявляется механизм действия и фармакологические эффекты Мексифина® при различных патологиях.

1.1. Прямое взаимодействие с АФК и ингибирование начальных этапов процессов перекисного окисления липидов.

Пиридоксаль-5-фосфат (метаболит Мексифина®) напрямую взаимодействует с гидроксильными радикалами, атомами водорода и супероксиданион-радикалами, образуя фосфопиридоксиловый радикал, который формирует димеры.

Суперокиданионы под действием супероксиддисмутазы или спонтанно образуют перекись водорода и синглетный кислород, который окисляет пиридоксаль-5-фосфат до фосфорного эфира 4-пиридоксиловой кислоты, которая метаболизируется до фосфатов и метаболитов 3-ОП – глюкуроноконъюгатов.

Производные 3-ОП активно реагируют с продуктами радиационного окисления белков, связывая их и тем самым восстанавливая нормальный метаболизм белков в клетке.

1.2. Взаимодействие с гидроперекисями липидов и ингибирование терминальных этапов ПОЛ.

Известно, что как процессы повреждения, так и процессы старения, напрямую связаны с изменением работы клеточных мембран. В свою очередь нормальные функции мембран (питание, ферментативные реакции, размножение и т.д.) зависят от состава мембранных липидов, их качественно-количественного соотношения.

В мембранах клеток, митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме и пероксикомах постоянно идет ферментативное ПОЛ, имеющее самостоятельное физиологическое значение.

Липоперекиси необходимы для выполнения специфических мембранных функций: поддержание фосфолипидного состава и активности мембраносвязанных ферментов, регуляции проницаемости и активного ионного транспорта, биосинтеза эйкозаноидов, простагландинов, тромбоксанов, простациклина и других соединений, необходимых процессов дифференцировки клеток, фагоцитоза, мышечного сокращения.

Неконтролируемое усиление сверх физиологической нормы процессов ПОЛ ведет к нарушениям в работе всех структур и клетки в целом. Так, изменение соотношения холестерин/фосфолипиды приводит к изменению микровязкости мембран и снижению активности многих ферментов, а следовательно, к нарушению жизнедеятельности клетки. Нарушения на клеточном уровне влекут за собой изменения работы тканей и органов всего организма.

Исследования показали, что производные 3-ОП ингибируют как ферментативное, так и неферментативное ПОЛ, причем их антиоксидантная активность в обоих случаях примерно одинакова.

1.3. Восстановление синтеза эндогенных АО.

Пиридоксаль-5-фосфат является коферментом более чем 100 ферментов, в том числе аминокислотного обмена, важнейшими представителями которых являются аминотрасферазы. Декарбоксилирование аминокислот при участии пиридоксальфосфата ведет к образованию биологически активных аминов – дофамина, серотонина, норадреналина, рассматриваемых в качестве эффективных модуляторов психического состояния и поведения человека.

1.4. Связывание катализаторов и восстановление активности АО-системы.

Ионы Fe(2+) формируют комплексы с пиридоксальфосфатом. Оксигемоглобин в присутствии этих комплексов превращается в дезоксигемоглобин. Это убедительно свидетельствует о том, что супероксиданион, образованный при окислении аниона Fe(2+), реагирует с пиридоксальфосфатом, что приводит к его инактивации без образования перекиси (Н2О2).

Мексифин® также сохраняет высокий уровень альбумина сыворотки крови, который способен предотвращать образование свободных радикалов и значительно уменьшать повреждения клеток.

АНТИГИПОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

При недостаточном поступлении кислорода в клетку, независимо от причин, в митохондриях происходит накопление НАДН и развивается недостаток НАД+, являющегося акцептором Н+. В результате нарушения функции электрон-транспортной цепи в митохондриях ингибируется связанный с нею процесс окислительного фосфорилирования и образования АТФ. В этих условиях активизируется альтернативный путь работы дыхательной цепи митохондрий, осуществляемый при участии эндогенной янтарной кислоты, образующейся из ГАМК и ГОМК через промежуточную стадию янтарного альдегида (цикл Робертса). Кроме того, при окислительном стрессе происходит дезаминирование альфа-кетоглутаровой кислоты в печени с образованием янтарной кислоты.

Образование эндогенной янтарной кислоты может поддерживать энергообразование в митохондриях и способствовать выживанию клеток и тканей в условиях умеренной гипоксии, но при тяжелых ее формах или при длительной гипоксии вследствие недостатка эндогенной ЯК этот этап не может восполнить необходимое для жизни количество энергии в виде АТФ.

Поэтому введение экзогенной янтарной кислоты является обоснованной мерой для поддержания системы энергопродукции клетки в условиях длительной и тяжелой гипоксии.

Янтарная кислота (ЯК) является универсальным промежуточным метаболитом, образующимся при взаимопревращениях углеводов, белков и жиров в растительных и животных клетках. Она является продуктом пятой и субстратом шестой реакции в цикле Кребса. Как универсальный внутриклеточный метаболит сукцинат аммония был включен в российскую Фармакопею еще в 1887 году.

Наиболее известные функции янтарной кислоты:

  • оказывает антигипоксический эффект путем активации сукцинатдегидрогеназного окисления и восстановления активности цитохромоксидазы;
  • является катализатором в цикле Кребса и субстратом для повышения энергетического обмена;
  • снижает концентрацию в крови лактата, пирувата и цитрата при гипоксии и ацидозе;
  • влияет на транспорт медиаторных аминокислот путем увеличения содержания в мозговой ткани и нормализации содержания гистамина, серотонина, ацетилхолина.

Кроме того, ЯК обладает актопротекторным и противовирусным действием.

Превращение янтарной кислоты в организме связано с продукцией энергии, необходимой для обеспечения жизнедеятельности. При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее функционирования обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты.

Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма.

Именно это и обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия солей янтарной кислоты.

При применении физиологических доз ЯК выявлены две ведущие группы эффектов:

  • прямое действие ЯК на клеточный метаболизм;
  • влияние ЯК на транспорт свободного кислорода в ткани.

В эксперименте было доказано, что применение ЯК приводило к приросту потребления кислорода тканями за счет окисления добавленных субстратов до конечных продуктов – углекислоты, воды и тепла. Причем оказалось, что окисление сукцината является необходимым условием каталитического действия любой другой из карбоновых кислот для усвоения тканью кислорода (цикл три- и дикарбоновых кислот)

Для пополнения пула всех органических кислот цикла Кребса у человека достаточным оказалось экзогенное введение лишь одного сукцината, который является стимулятором синтеза восстановительных элементов в клетке. Биологическое значение этого явления заключается в быстром ресинтезе клетками АТФ, ГТФ и в повышении их антиоксидантной резистентности.

Пополнение пула кислот цикла Кребса нарушается при отравлениях аммиаком, алкоголизме, гиповитаминозе В6 и при отравлениях ингибиторами пиридоксальфосфатзависимых ферментов. Поэтому пополнение интермедиаторов цикла Кребса является необходимым.

ЯК является метаболитом человеческого организма и эндогенный уровень ее в плазме крови составляет 1 – 6 мкг/мл.

Введение сукцината приводит к снижению уровня содержания органических кислот в крови, нормализации и стабилизации кислотно-щелочного равновесия, восстановлении деятельности ферментов, экскрекции кислых продуктов обмена из организма и к нормализации аэробной фазы тканевого дыхания.

Преимущества сукцината перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражены в условиях гипоксии, когда возрастает продукция эндогенного сукцината и скорость его окисления.

Установлен ряд общих фармакологических эффектов при применении препаратов янтарной кислоты. Это:

  • стабилизация функциональной активности организма, органа или системы при нагрузке;
  • повышение реактивности основных систем поддержания гомеостаза;
  • антистрессорное действие;
  • антитоксическое действие;
  • антиоксидантное действие;
  • антигипоксическое действие;
  • способность устранять метаболический ацидоз;
  • сокращение сроков терапии, снижение частоты осложнений у больных группы риска (дети, старики, ослабленные больные);

В экспериментальных исследованиях биологическая активность экзогенного сукцината зависела от дозы, режима введения и химической формы (кислота, соль, сложный эфир…), а также от функционального состояния организма.

Очень важным представляется факт, что янтарная кислота в чистом виде может проникать через биологические мембраны клетки (и особенно митохондрий) только в незначительных количествах. Для ее проникновения необходим переносчик. Таким переносчиком и выступает пиридоксальфосфат – метаболит Мексифина®, который способен успешно доставить ЯК в клетку и митохондрии. Это является очень важным преимуществом Мексифина® перед другими сукцинатсодержащими препаратами, которые не могут обеспечить проникновение ЯК во внутриклеточное пространство.

ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Сосудистые поражения головного мозга, а также большинство патологических процессов, протекающих непосредственно в мозге или затрагивающих его, сопровождаются ишемией мозга.

Ишемия мозга – сложное сочетание нейрохимических процессов, основными из которых являются гипоксия, гипогликемия и ацидоз.

Основную опасность для нервных клеток при очаговой ишемии мозга представляют три процесса – истощение энергетических ресурсов, избыточное накопление возбуждающих аминокислот, обладающих нейротоксическим действием и образование активных форм кислорода (АФК), связанное с утечкой электронов, накапливающихся на промежуточных звеньях дыхательной цепи.

Нарушение энергетического метаболизма приводит к изменению трансмембранных ионных потоков и накоплению внутринейронального кальция.

Одновременно развивается атака активными формами кислорода белков, нуклеиновых кислот и липидов, протекающая по механизму свободнорадикального окисления.

Мексифин® ингибирует патологические процессы при церебральной ишемии, вызванные гипоксемией и оксидантным стрессом. Он тормозит развитие свободнорадикальных процессов, в том числе ПОЛ, предотвращает деструкцию клеточных мембран и глиальных элементов, а также изменение структур мембран эндотелиоцитов.

Мексифин® восстанавливает активность ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи – цитохромоксидазы и пул ферментов АОС, а также транспорт медиаторных аминокислот. За счет включения в метаболические процессы сукцината восстанавливается энергетический потенциал клетки, нормализуется содержание гистамина и серотонина, повышается микроциркуляция в мозговой ткани без влияния на артериальное давление.

Экспериментальными исследованиями последних 15 лет установлена роль нарушенного ионного гомеостаза кальция в развитии гипоксически-ишемического поражения ткани. Увеличение внутриклеточного содержания иона кальция служит пусковым механизмом мембраноповреждающих реакций в клетке, способствует распаду липидов, освобождению жирных кислот и, прежде всего арахидоновой кислоты, процесс окисления которой приводит к накоплению простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов — мощных вазоконстрикторных метаболитов. Нарушение обмена кальция в гладкомышечных клетках сосудов провоцирует церебральную дисциркуляцию.

Мексифин® способен ингибировать патологические процессы, происходящие при ишемии, восстанавливая энергетический потенциал клетки, прерывая реакции свободнорадикального окисления и устраняя ацидоз.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ (ЦИТОПРОТЕКТОРНЫЕ) СВОЙСТВА

К метаболическим препаратам относятся лекарственные средства, которые влияют на обмен веществ не через регулирующие механизмы, а непосредственно, включаясь в биохимические процессы в качестве субстратов, коферментов, кофакторов или других участников различных видов метаболизма (энергетического, пластического, электролитного…..)

Метаболические препараты обладают принципиальной особенностью, пренебрежение которой может привести к потере их клинической эффективности: от их концентрации в соответствующих тканях зависит не только выраженность эффекта, но и само качество действия.

Исходя из биохимических свойств Мексифина®, его можно отнести к метаболическим препаратам, поскольку одна часть его молекулы – пиридоксальфосфат, являясь коферментом, напрямую включается в процесс восстановления пула ферментов АОС; сукцинат является субстратом для производства АТФ и восстановления биоэнергетического потенциала клетки.

В совокупности все это обеспечивает Мексифину® уникальные цитопротекторные свойства при ишемических поражениях самой разной этиологии – как при патологии сердечно-сосудистой и церебральной систем, так и при нарушениях кислородного баланса или энергетического метаболизма.

При патологических состояниях, для которых нарушения метаболизма выступают как главный патогенетический механизм, применение Мексифина® может стать основой лечения. Препарат является эффективным при всесторонних нарушениях метаболизма головного мозга. Именно с антиоксидантной терапии Мексифином® можно начинать терапию сосудистых расстройств головного мозга, и именно Мексифин® является препаратом выбора при лечении церебральной ишемии на отягощенном фоне (на фоне ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма, гипертонической болезни в фазе декомпенсации и субкомпенсации, у больных с сахарным диабетом, на фоне хронических эндогенных и экзогенных интоксикаций, острых интоксикаций и при синдроме полиорганной недостаточности; у больных с судорожным синдромом в анамнезе и у пациентов с эпилепсией).

АНТИАТЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ

Атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.

Имеется множество подтверждений, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют решающую роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток.

Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия NО с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрита (NОО-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение NO на образование пероксинитрита лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект. Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус-регулирующую функцию эндотелия.

Основным фактором воспаления, повреждающим систему NO, является оксидантный стресс. Источниками свободных радикалов при воспалении служат лейкоциты, содержащие рецепторрегулируемую НАД(Ф)Н-оксидазу, способную производить цитотоксические уровни свободных радикалов. Помимо лейкоцитов, высокие уровни радикалов может синтезировать циклооксигеназа эндотелиоцитов. Увеличение продукции свободных радикалов приводит к снижению количества NO и развитию эндотелиальной дисфункции. Свободные радикалы, особенно пероксиды, увеличивают содержание внутриклеточного кальция и тем самым приводят к синтезу высоких уровней NO и, как следствие, к образованию ONOO-.

При высоких концентрациях ONOO- индуцирует апоптоз, блокирует синтез простациклина, усиливая при этом продукцию тромбоксана и лейкотриенов. ONOO- способен активировать окисление ЛПНП.

При воспалении в эндотелии создаются условия для образования токсических уровней ONOO-: большое количество свободных радикалов и усиление продукции NO. Следовательно, при развитии оксидантного стресса не только утрачиваются антиатерогенные защитные свойства NO (вследствие уменьшения его количества), но и присоединяются дополнительные патологические механизмы повреждения эндотелия за счет ONOO-. Снижение количества действующего NO вызывает уменьшение контроля за силой роста гладкомышечных клеток и как следствие пролиферацию миоцитов, разрастание интимы и формирование бляшки.

Отсутствие ингибирующего действия NO на эндотелиоциты приводит при воспалении к значительному увеличению экспрессии адгезивных молекул, что приводит к «хомингу» воспалительных клеток в эндотелий, скоплению их в субэндотелиальном пространстве. Затем происходят захват макрофагами различных модифицированных липопротеидов низкой плотности и формирование так называемого «ядра» бляшки. Возможным механизмом нарушения функционирования NO при воспалении и развитии в сосуде проатерогенных изменений является повреждающее действие различных цитокинов. Интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерферон активируют синтез токсических количеств NO и, следовательно, ONOO-.

Таким образом, при атеросклеротическом поражении сосудов, а также у пациентов, имеющих только факторы риска ИБС, происходит значительное изменение синтеза NO при гиперхолестеринемии, воспалении, повышении уровня окисленных ЛПНП, сахарном диабете, механических нарушениях ламинарного тока крови.

По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что антиоксиданты ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и, таким образом, препятствуют развитию атеросклероза.

Существуют доказательства того, что предшественники пенистых клеток — макрофаги не фагоцитируют нативные неизмененные ЛПНП, они поглощают лишь модифицированные ЛПНП, после чего трансформируются в пенистые клетки. Именно они, подвергшиеся перекисному окислению ЛПНП, захваченные макрофагами, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза.

Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит и от интенсивного захвата ЛПНП макрофагами, уменьшая образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами. Мексифин® снижает содержание атерогенных липопротеидов и триглицеридов, повышает уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, восстанавливает пул высоконенасыщенных фосфолипидов, тем самым вызывая регрессию атеросклеротических изменений в магистральных артериях и восстанавливая липидный гомеостаз.

МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

3-ОП обладают способностью ингибировать избыточное свободно-радикальное окисление липидов, вследствие чего уменьшается вязкость плазматических мембран, повышается содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшается соотношение холестерол/фосфолипиды, уменьшается вязкость липидного слоя и увеличивается текучесть мембраны. Первоначально при его действии на плазматическую мембрану клетки изменяется микроокружение мембранных рецепторов, расположенных преимущественно на клеточной поверхности и являющихся в большинстве случаев липидзависимыми. В результате меняется конформация и способность мембранных рецепторов связывать биологически активные вещества.

На втором этапе в результате диффузного распределения антиоксиданта по клетке происходит его непосредственное воздействие на мембранные структуры, благодаря чему тормозится перекисное окисление липидов и замедляется их выход из мембраны.

АНТИГРЕГАЦИОННОЕ И ГЕМОКОРРЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Защитное действие производных 3-ОП на клетки крови, выявленное при гипотоническом и кислородном гемолизе, играет немаловажную роль при нарушениях микроциркуляции.

Производные 3-ОП ингибируют свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой и тем самым увеличивают соотношение простациклин/тромбоксан А2. Повышение антиагрегационной активности сосудистой стенки приводит к улучшению микроциркуляции.

Гемореологические свойства производных 3-ОП обусловлены еще и тем, что они ингибируют фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов тромбоцитов, тем самым увеличивая степень дезагрегации тромбоцитов и в целом улучшая реологические свойства крови.

Производные 3-ОП делают мембраны клеток крови менее ригидными и более стабильными, а вследствие прямого встраивания в мембранные образования, они ведут себя как структурные стабилизаторы клеточных мембран. Наряду со стабилизацией клеток крови к гемолизу, доказана их способность ускорять процесс восстановления количества форменных элементов после острой кровопотери.

Пиридоксаль-5-фосфат взаимодействует также и с окисленными формами гемопротеинов (ферриформой гемоглобина), восстанавливая дезокси-форму, а сам окисляется до пиридоксиловой кислоты.

Гемокорректорное действие Мексифина® проявляется не только в виде улучшения реологических свойств крови – снижение вязкости, уменьшение агрегации тромбоцитов и эритроцитов с улучшением деформируемости последних, но и, что наиболее существенно в случаях с массивными поражениями сосудистой стенки, – улучшения атромбогенной антиагрегационной активности сосудистой стенки.

Установлен нейропротективный гемоперфузионный компонент действия Мексифина® в виде улучшения, усиления мозгового кровотока у пациентов с хроническими ЦВЗ, особенно в зонах с исходной гипоперфузий мозга.

СТРЕССПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Установлено, что производные 3-ОП обладают также антиглюкокортикоидной активностью, блокируют глюкокортикоидные рецепторы, препятствуя реализации эффекта глюкокортикоидов и, следовательно, ограничивают реализацию стрессорной реакции, тем самым снижая активность процессов ПОЛ.

Производные 3-ОП модулируют активность мембраносвязанных ферментов – фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы и др., а также усиливают способность рецепторных комплексов мембран клеток мозга, в частности, бензодиазепинового, ГАМК-эргического, ацетилхолинового, к связыванию с нейромедиаторами.

Этот механизм действия объясняет и противосудорожное действие Мексифина®.

ВАЗОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Вазотропное действие Мексифина® проявляется:

  • предотвращение повреждения сосудистой стенки и изменения эндотелия сосудов;
  • предотвращение утолщения стенки сосудов вследствие пролиферации средней и наружной оболочки артерий;
  • восстановление антитромбогенных свойств эндотелия;
  • улучшение микроциркуляции вследствие ингибирования биосинтеза или высвобождения вазоактивных медиаторов и предотвращения образования
    микротромбов;
  • предотвращение развития окклюзии сосудов и поражений микроциркуляторного русла.

Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и сосудистый тонус. Дисфункцией эндотелия обнаруживается практически при всех сердечно-сосудистых заболеваниях. Эндотелиальные клетки оказались чувствительными к различным повреждающим факторам, таким как деформация сдвига, свободные радикалы, воспалительные цитокины или холестерин. Эндотелиоциты могут вовлекаться и в инфекционные процессы.

Наиболее вероятным звеном, повреждающимся при атеросклерозе в эндотелии, является система синтеза важного эндотелиального фактора — оксида азота (NO). Сосудистая регуляция функции эндотелия нарушена в атеросклеротически измененных сосудах. Эндотелийзависимая вазодилатация определяется в основном синтезом NO.

При низких концентрациях ONOO способен вызывать дилатацию сосуда, снижать агрегацию тромбоцитов, экспрессию адгезивных молекул, он оказывает также цитопротективное действие и фактически является донором NO. При высоких концентрациях ONOO очень токсичен, индуцирует апоптоз, нарушает функционирование системы простациклинсинтетазы (блокируя синтез простациклина и усиливая синтез тромбоксана), вызывает фрагментирование белков за счет нитрирования аминокислот и липопротеидов, индуцирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Обратимое угнетение тканевого дыхания под влиянием NO под действием ONOO становится необратимым.

Окисленные ЛПНП считаются одним из самых важных факторов риска атеросклероза. Под их действием повреждается синтез NO, и именно снижение уровня активного NO обусловливает влияние окисленных ЛПНП на атеросклероз . Окисленные ЛПНП способны подавлять эндотелийзависимую релаксацию артерий, индуцируемую такими физиологическими эффекторами, как тромбин, серотонин, брадикинин, АДФ.

Лизофосфатидилхолин (ЛФХ) — основной повреждающий фактор окисленных ЛПНП. ЛФХ ингибирует релаксацию сосудов в ответ на многие физиологические стимулы, например, на ацетилхолин, брадикинин, АДФ, серотонин, более того, ЛФХ может приводить к прямо противоположному ответу на эти стимулы — вазоконстрикции. Обратный захват эндотелиоцитами L-аргинина (единственный субстрат для синтеза NO) при повышенном уровне окисленных ЛПНП в плазме крови значительно снижен. ЛФХ приводит к увеличению количества супероксид-радикалов, а следовательно, и к синтезу ONOO.

На фоне значительного угнетения образования релаксирующих факторов окисленные ЛПНП стимулируют синтез вазоконстрикторов — эндотелина-1, простагландина I2, которые не только вызывают стойкий сосудистый спазм, но и влияют на пролиферацию клеток сосудов и являются индукторами апоптоза эндотелиоцитов.

Под действием окисленных ЛПНП усиливается адгезия лейкоцитов к эндотелию (эффект опосредован увеличением экспрессии адгезинов), индуцируются синтез интерлейкина-1 моноцитами, экспрессия многих ростовых факторов, цитокинов. При сахарном диабете снижен уровень NO в эндотелии, нарушена эндотелийзависимая дилатация сосудов. У больных сахарным диабетом значительно повышены активность эндотелиальной НАД(Ф)Н-оксидазы и соответственно уровень супероксид-радикалов, что коррелирует со степенью нарушения эндoтeлийзaвиcимoй вазодилатации.

Эффект связан с образованием у таких больных повышенных уровней ONOO. Атеросклеротические бляшки возникают преимущественно в местах нарушенного ламинарного тока крови. Продукция NO зависит от механических факторов, in vitro и in vivo показан выброс NO в ответ на изменение напряжения сдвига при хроническом увеличении кровотока.

В патогенезе окклюзионных поражений сосудов нижних конечностей играют роль целый ряд факторов:

  • поражение сосудистой стенки: изменение эндотелия сосудов, утрата им антитромбогенных свойств, утолщение стенки сосудов из-за пролиферации средней и наружной оболочки артерий, развитие атеросклеротических бляшек;
  • активация процессов ПОЛ, что усиливает повреждение стенки сосудов и агрегацию тромбоцитов;
  • активация тромбогенного потенциала — агрегация тромбоцитов, образование микротромбов, ухудшение микроциркуляции.

В итоге развивается окклюзия сосудов и поражение микроциркуляторного русла, что приводит к ишемии нижних конечностей — появляется боль при физической нагрузке, онемение, парестезии.

К пиридоксальзависимым ферментам относится глутаматдекарбоксилаза и альфакетоглутараттрансаминаза, под влиянием которых происходит декарбоксилирование L-глутаминовой кислоты до ГАМК, являющейся медиатором ГАМК-эргической системы.

Учитывая наличие ГАМК-эргических рецепторов в стенке мозговых сосудов, можно сосудистые эффекты производных 3-ОП связывать с их способностью воздействовать на центральные ГАМК-эргические процессы вазомоторной регуляции.

Участвующая в медиации тормозных процессов в ЦНС ГАМК-эргическая система, обладая способностью понижать тонус мозговых сосудов, выполняет важную функцию в ауторегуляции мозгового кровотока.

Ценность ГАМК и продуктов ее метаболизма, образующих цикл Робертса (ГОМК, янтарный полуальдегид и др.) как церебропротекторов объясняется еще и тем, что они участвуют в регуляции активности адрено-, серотонин- и дофаминэргических процессов в мозге, а также увеличивают количество капилляров при его кислородном голодании, улучшают условия связывания аммиака и предотвращают накопление аланина.

Этот механизм действия объясняет также способность Мексифина® потенцировать действие других нейропсихотропных препаратов – транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных средств.

Это позволяет уменьшить дозы этих лекарств при комплексном применении с Мексифином® в 1,5 – 2 раза без снижения терапевтического эффекта, тем самым снижая их побочные эффекты и преодолевая резистентность организма к действию этих препаратов.

НООТРОПНОЕ (НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКОЕ) ДЕЙСТВИЕ

Ноотропы (от греческого «noos»- мышление, разум; «tropos» — направление) по определению экспертов ВОЗ – это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

Ноотропные препараты (нейрометаболические стимуляторы) относят к разряду психоаналептических средств, основным эффектом действия которых является их способность активизировать метаболизм и энергетические процессы в клетках головного мозга, в результате чего оказывается специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга. В частности, ноотропы улучшают умственную деятельность, стимулируют познавательные функции, обучение и память, повышают устойчивость мозга к различным повреждающим факторам, (например, экстремальным нагрузкам, гипоксии и др.). Кроме этого, эти средства способны снижать неврологический дефицит и улучшать кортикально-субкортикальные связи.

Основными механизмами действия ноотропных средств является их способность влиять на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Нейрометаболические стимуляторы улучшают проникновение через ГЭБ и утилизацию глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК.

Задачей нейропротекторной терапии при остро возникающей энцефалопатии постгипоксического генеза является предупреждение гибели нейронов, поддержание биоэнергетических процессов в головном мозге, мембранопротектирование с целью сохранения структурной целостности ГЭБ и, тем самым, уменьшение неврологического дефицита в восстановительном периоде.

Эффект действия Мексифина® как ноотропного средства опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наибольшее значение имеют: моноаминергическая — вызывает увеличение содержания в мозге дофамина и норадреналина; холинергическая — улучшает церебральную холинергическую проводимость.

Роль кислородных метаболитов (активных форм кислорода)в биологических системах

Рис. 5. Роль кислородных метаболитов (активных форм кислорода)в биологических системах.

Мексифин® оказывают мембраностабилизирующее действие — регулируя синтез фосфолипидов и белков в нервных клетках, стабилизируя и нормализуя структуры клеточных мембран, и антиоксидантное — ингибируя образование свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран. Антигипоксическое действие достигается путем снижения потребности нейронов в кислороде в условиях гипоксии, а нейропротективное — повышением устойчивости нервных клеток к воздействию неблагоприятных факторов различного генеза. Отдельную, значительную роль играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счет оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов.

Мексифин® стимулирует передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга. Результатом его действия являются: повышение кортико-субкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге; позитивное воздействие на формирование и воспроизведение памятного следа приводят к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций. Таким образом, Мексифин® улучшает: память, восприятие, внимание, мышление, ориентацию, а также каждодневную активность и имеет широкие параметры клинической активности.

Сфера применению Мексифина® может быть очень широкой: деменции различного генеза (сосудистая, сенильная, болезни Альцгеймера и Пика), хроническая цереброваскулярная недостаточность, психоорганический синдром, последствия нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговые травмы, интоксикации, нейроинфекции, разнообразные интеллектуально-мнестических расстройствах (нарушение памяти, концентрации внимания, мышления), астенический, астено-депрессивный и депрессивный синдром, невротические и неврозоподобные расстройства, вегето-сосудистые дистонии, наркомании и токсикомании, синдром хронической усталости, для улучшения умственной работоспособности.

ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

На фоне хронических поражений печени происходят выраженные изменения гормонально-медиаторного баланса (обмен 11-ОКС, катехоламинов, биогенных аминов), энергетического баланса (снижение концентрации АТФ, креатинфосфата, уменьшение энергетического заряда клетки, увеличение уровней АДФ, АМФ); окислительно-восстановительных (снижение активности ферментов АОС, в т.ч. сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы и падение активности гидролитических ферментов гепатоцитов – неспецифической эстеразы, щелочной и кислой фосфатазы)) и синтетических процессов в печени (снижение общего белка, содержания альбуминов, изменение индекса альбумины/глобулины, холестерина, хлдинэстеразной активности, щелочной фосфатазы), нарушения углеводного обмена (уменьшение содержания в крови глюкозы, а также резкое снижение концентрации гликогена вцитоплазме гепатоцитов).

При токсическом гепатите в печени происходят нарушения микроциркуляции, приводящие к гипоксии, ацидозу и фокальной энергетической недостаточности. В таких условиях возникает усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с повреждением мембран, высвобождением лизосомальных гидролаз и деструкцией гепатоцитов. Резкая активация свободнорадикальных процессов, сопровождающаяся депрессией естественной антиоксидантной системы (АОС), расценивается как окислительный стресс: сочетание синдромов гипоксии и гиперлипопероксидации. При этом в ткани печени повышается содержание малонового диальдегида (МДА), увеличивается концентрация диеновых конъюгатов (ДК) и оснований Шиффа (ОШ), вазоактивных веществ (серотонина, гистамина, кининов), а также катехоламинов (адреналина, норадреналина), способствующих образованию супероксидных, перекисных и гидроперекисных радикалов, запускающих процессы ПОЛ.

В этих условиях на фоне усиления развития патологических и адаптационных изменений в гепатоцитах, в сосудах печени также нарастают патологические процессы в виде выработки коллагена и глюкозамингликанов.

Таким образом, нарушения функции печени сопровождаются грубыми метаболическими расстройствами и выраженными дистрофическими процессами, ведущими к некрозу.

Мексифин®, обладая широким спектром фармакологических эффектов, оказывает положительное влияние на основные звенья патогенеза токсического гепатита, действует как антиоксидант, восстанавливая активность эндогенной АОС; мембраностабилизатор, уменьшающий проницаемость клеточных мембран гепатоцитов. Мексифин® восстанавливает нормальный энергетический баланс клетки, улучшает состояние углеводного и белкового обменов, снижает активность деструктивных процессов в печени; стимулируя регенерацию печеночной паренхимы, выступая в роли эффективного гепатопротектора.

АНТИАЛКОГОЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Механизм действия Мексифина® объясняет его выраженное антиалкогольное действие.

  • вытрезвляющее действие – купирование острых интоксикаций (передозировок) алкоголем, а также токсикогенной фазы отравлений психоактивными веществами;
  • абстинентные состояния – ослабление проявлений психического, неврологического и соматического компонентов абстинентного синдрома;
  • антипсихотическое. Острые психозы (делирий, энцефалопатия Гайе-Вернике) — ослабление психотической симптоматики, протективное действие, препятствующее развитию тяжелых психоорганических осложнений;
  • Подострые и хронические энцефалопатии (Корсакова и др.) — восстановление когнитивных функций;
  • восстановительное (постзапойное, постабстинентное) – устранение имеющихся психических и сомато-неврологических расстройств, развившихся в результате хронической интоксикации; улучшение обменных процессов и снижение явлений физической астении;
  • противорецидивное – поддержание длительной ремиссии.

Клинические наблюдения эффективности Мексифина® при лечении алкогольной зависимости показали, что препарат:

  • в несколько раз ослабляет возбуждающий эффект алкоголя, не изменяя при этом двигательной активности;
  • значительно замедляет наступление и сокращает продолжительность этанольного наркоза;
  • способствует купированию абстинентного синдрома, особенно сомато-вегетативных нарушений;
  • уменьшает признаки опьянения и снижает интоксикационные явления;
  • улучшает обменные процессы и снижает явления физической астении;
  • купирует аффективные состояния у больных с соматической патологией;
  • положительно влияет на умственную и физическую работоспособность;
  • способствует воздержанию от запоев и снижает влечение к алкоголю;
  • хорошо комбинируется с другими препаратами (в т.ч. транквилизаторами).

ГЕРОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Вопреки распространенному мнению о сроках наступления старости (после 60-70 лет), проявления старения всего организма начинают особенно существенно прогрессировать уже в возрасте 45-55 лет. Нарастание темпа старения приводит к ограничению адаптационных возможностей отдельных клеток, систем, всего организма в целом. Именно в этом возрасте наступают серьезные изменения в деятельности сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной и других систем, формирующие синдром ускоренного преждевременного старения.

В число его характерных признаков входят снижение умственной и физической работоспособности, утомляемость, раннее ухудшение памяти, ослабление эмоций, репродуктивной способности и др.

В механизме старения особое значение имеют сдвиги в двух контурах саморегуляции: генорегуляторном — на клеточном уровне, и нейрогуморальном — на уровне целостного организма.

Выделяют многообразные факторы, вызывающие старение: накопление свободных радикалов и продуктов распада белков, кислородное голодание, гибель части клеток, нарушение проницаемости клеточных мембран, дисфункция митохондриального аппарата, снижение концентрации ряда физиологически активных веществ в крови и др. С учетом этих факторов, для преодоления преждевременного старения необходима разработка таких препаратов, которые обладают широким спектром фармакологических эффектов. Целый ряд исследований показал, что к таким средствам может быть отнесен Мексифин®.

Механизм геропротекторного действия Мексифина® связан с его способностью ингибировать процессы ПОЛ, прямым мембранотропным действием. Мексифин® способен восстанавливать ультраструктурные изменения гранулярной эндоплазматической сети в митохондриях, а также модулировать работу рецепторных комплексов, снижать уровень в мозге и крови маркеров старения – липофусцина, малонового диальдегида, ЛПНП, холестерина.

Мексифин® улучшает интеллектуально-мнестическую деятельность у больных с возрастно-органическими поражениями головного мозга, преимущественно с атеросклеротическим слабоумием, способствуя улучшению концентрации внимания, выполнению инструкций, памяти на текущие события, уменьшению головных болей, головокружений, слезливости, дизартрии, увеличению активности.

ВЕГЕТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противопаркинсоническое и вегетотропное действие Мексифина® проявляется в уменьшении выраженности орально-лингвального гиперкинеза, тремора конечностей, скованности, гипокинезии и гипомимии. При лечении Мексифином® улучшалась и становилась более уверенной походка, уменьшались и проходили явления ортостатизма, головокружения, слабость, вялость; нормализовалось АД при лекарственной гипотонии без влияния на нормальное АД.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Мексифин® хорошо переносится больными и вызывает лишь единичные побочные эффекты, которые быстро исчезают самостоятельно или при отмене препарата.

В единичных случаях может наблюдаться тошнота и головокружение, редко – сухость во рту или «металлический» привкус при быстром внутривенном введении больших доз.

Редко проявляются аллергические реакции, редуцирующие самостоятельно на фоне дальнейшего применения или при отмене препарата.

Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности применения Мексифина® при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), а также у детей не проводились.

Мексифин® сочетается практически со всеми лекарственными средствами, используемыми в комплексной терапии сосудистой патологии.

Токсичность. ЛД50 при внутривенном и внутримышечном введении мексифина® крысам составляет 800 – 1100 мг/кг, а при введении внутрь – более 4000 мг/кг.

Терапевтический индекс НД50/ЭД50 (где НД50 – доза, вызывающая побочные действия – седацию, нарушения координации животных; ЭД50 – эффективная терапевтическая доза), составляет более 7; терапевтический индекс ЛД50/ЭД50 – более 17.

Это свидетельствует о значительной терапевтической широте и безопасности, а также очень низкой токсичности Мексифина®.

СРАВНЕНИЕ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Незначительные побочные эффекты и широкий диапазон терапевтической эффективности выделяет Мексифин® среди известных нейропротекторов, ноотропов и транквилизаторов. Отсутствуют побочные эффекты ноотропов: активирующий, нарушения сна, повышение судорожной готовности.

  • При использовании пентоксифиллина и эуфиллина вероятно проявление таких побочных реакций, как головная боль, головокружения, боли в желудке, гипотония, тахикардия, повышенная кровоточивость. Препарат противопоказан при остром инфаркте миокарда, массивных кровотечениях, кровоизлияниях в мозг, атеросклеротических поражениях сосудов мозга и сердца, тяжелых нарушениях сердечного ритма.
  • Ницерголин и кавинтон вызывают обеднение коронарного кровотока, понижение артериального давления и тахикардию, могут появляться головные боли и головокружения, нарушения сна и сонливость. Противопоказаны при ишемической болезни сердца и аритмиях.
  • Нимодипин резко снижает артериальное давление. Вводить его следует очень медленно, в связи с возможностью развития гипотонии.
  • Инстенон вызывает возникновение головных болей, тахикардии. Препарат не следует применять при внутричерепной гипертензии, судорожных припадках в анамнезе.
  • Церебролизин – комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи- повышает порог судорожной активности, а также уровень психо-эмоционального возбуждения. Препарат противопоказан при наличии судорожных припадков в анамнезе. Высок риск возникновения аллергических реакций.
  • Актовегин – депротеинизированный гомодериват из телячьей крови – противопоказан при декомпенсированной сердечной недостаточности, олигурии, анурии, задержке жидкости в организме, отеке легких. При сахарном диабете следует учитывать концентрацию глюкозы и декстрозы в растворе. Высок риск возникновения аллергических реакций. Нельзя добавлять какие-либо лекарственные средства к инфузионному раствору в связи с возможностью фармацевтической несовместимости.
    (Применяя препараты – экстракты из органов и тканей животных, необходимо помнить о прионных болезнях (в частности, ГУБКООБРАЗНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА; болезни овец под названием «скрепи»), вызываемых возбудителями нового класса, представляющих собой безнуклеиновые белковые молекулы организма млекопитающих, которые в результате конформационных изменений приобретают выраженные инфекционные свойства. Свойства возбудителей, этиология и патогенез прионных болезней, их диагностика изучены недостаточно. (В.А.Зуев, И.А.Завалишин, В.М.Ройхель «Прионные болезни человека и животных». Руководство для врачей. М. Медицина, 1999 г.)
  • Семакс имеет ограниченный способ введения (эндоназально), его необходимо часто использовать при острых состояниях (каждые 15-30 минут), эффективность его снижается после 5-7 дней применения.
  • Милдронат может вызывать тахикардию, изменения АД, диспептические явления, воэбуждение, понижает порог судорожной готовности.

По сравнению с транквилизаторами бензодиазепинового ряда (седуксен, элениум, феназепам, оксазепам и др.) Мексифин® не обладает миорелаксантным действием даже в дозах, значительно превышающих среднюю терапевтическую анксиолитическую дозу (5 – 6 раз) и не вызывает нарушений координации движений, снижения мышечного тонуса. Несмотря на широкий спектр действия, транквилизаторы малоэффективны в случаях, когда источник депрессии кроется в реакции организма на стресс, кризисные ситуации и др…

Мексифин® не только не оказывает седативного и амнезирующего действия в противоположность анксиолитикам, но и способен улучшать память, особенно в условиях нарушения когнитивных функций.

При длительном применении Мексифин® не вызывает привыкания и зависимости, отсутствует также синдром отмены.

Таким образом, Мексифин® является селективным транквилизатором дневного действия, анксиолитический и антистрессорный эффект которого не сопровождается седативным, миорелаксантным и амнезирующим действием.

Мексифин® способен преодолевать резистентность организма к действию психотропных препаратов. На фоне приема Мексифина® можно увеличивать дозы антидепрессантов и нейролептиков в 1,5 – 2 раза без появления побочных эффектов. У больных отмечается уменьшение депрессивных расстройств и улучшение состояния, проявляющееся в уменьшении вялости, слабости, головокружений, сухости во рту, заторможенности.

Применение Мексифина® не вызывает резкого снижения или повышения артериального давления, нарушения гемодинамики, ЭКГ, не влияет на частоту сердечных сокращений. В сравнении с другими препаратами Мексифин® положительно влияет на вазомоторную нестабильность, уменьшает вегетативную дисфункцию, явления тахикардии, гиперемии и др. Мексифин® в значительной степени способствует восстановлению функций двигательной сферы, улучшению координации движения, уменьшению психомоторного возбуждения. Препарат устраняет нервозность, восстанавливает нормальный психоэмоциональный статус, улучшает сон.

Благодаря своему механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов, Мексифин® оказывает влияние на основные звенья патогенеза сосудистых нарушений мозговой ткани. Кроме того, этот механизм действия объясняет его чрезвычайно малые побочные эффекты. Мексифин®, действуя модулирующее на рецепторный аппарат клеток, потенцирует действие других центральнодействующих препаратов (противосудорожные, анксиолитики, гипнотики, антипаркинсонические, нестероидные противовоспалительные средства).

Мексифин® относится к метаболическим препаратам (цитопротекторам), обладающим принципиальной особенностью, пренебрежение которой может привести к потере их клинической эффективности: от их концентрации в соответствующих тканях зависит не только выраженность эффекта, но и само качество действия.

Поэтому Мексифин® выпускается не только в ампулах 5% р-р по 2 мл, но и в ампулах по 5 мл, содержащих 250 мг действующего вещества, что является оптимальной однократной дозой при лечении основного спектра заболеваний.

Это подтверждается как научными исследованиями, так и многолетней практикой применения препаратов, основным действующим веществом которых является этилметилгидроксипиридина сукцинат.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА

Доказательная медицина – это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного.

Оптимизация качества оказания медицинской помощи с точки зрения безопасности, эффективности и других значимых факторов – основная цель доказательной медицины.

ГУ НИИ фармакологии РАМН, Москва
Воронина Т.А., Дюмаев К.М.,Смирнов Л.Д.

Терапевтические эффекты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината проявляются в диапазоне от 10 до 300 мг/кг.

ГУ НИИ неврологии РАМН, Москва
Верещагин Н.В., Танашян М.М., Федорова Т.Н., Смирнова И.Н. Суслина З.А.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат вводился парентерально в дозировке 300 мг в острейшем периоде инсульта 3-6 раз в сутки (внутривенно капельно в физиологическом растворе или внутримышечно), в последующем доза препарата уменьшалась до 400 мг в сутки. Минимальный курс лечения составлял 10 дней.

Обращает на себя внимание отчетливая дозозависимость действия препарата: получено достоверное превалирование частоты положительных результатов лечения в суточной дозе 300-400 мг по сравнению с применением препарата в суточной дозе 200 мг, в то время как эффективность в дозе 200 мг/сутки практически не отличалась от плацебо.

Новосибирская городская больница скорой медицинской помощи № 34.
Отделение нейрореанимации.
Астраков С.В

На своем опыте мы убедились, что дозировка этилметилгидроксипиридина сукцината может быть увеличена до 600-1000мг в сутки, это больше, чем рекомендуется в инструкции; при этом ни аллергических реакций, ни выраженных побочных действий мы не наблюдали.

Саратовская областная клиническая больница.
Кафедра скорой медицинской и реанимационной помощи ФПК и ППС СГМУ.
А.И.Ломакин, Е. В. Верижникова Т.Н.Куликова, И.В.Лопатин, А.Д.Жильцов, И. И. Шоломов
.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат показан при любом характере мозгового инсульта, при его локализации как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейнах. Желательно начать введение в первые часы заболевания уже на догоспитальном этапе (врачом СиНМП вводится 400мг препарата внутривенно) и продолжается дальнейшее введение уже в условиях реанимации или палаты интенсивной терапии в дозе до 1000-1600 мг/сутки (до 15 дней), в дальнейшем лечение в условиях специализированного неврологического отделения: (400 –800 мг/сутки) с последующим переводом на поддерживающую дозу – (300 — 400 мг/сутки).

Мексифин® назначают внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно). При инфузионном способе введения препарат следует разводить в физиологическом растворе натрия хлорида. Дозу препарата 500 мг в сутки и более возможно разделить на 2 — 3 приема. Cтруйно Мексифин вводят® медленно в течение 5 — 7 минут; капельно — со скоростью 60 капель/мин.

Дозы подбирают индивидуально. Продолжительность лечения и режим дозирования зависит от тяжести состояния больного и эффективности лечения.

Мексифин® – патентованное лекарственное средство; Р. ЛСР № 001967/07 от 07.08.07.

Мексифин® – генерический препарат, действующим веществом которого является этилметилгидроксипиридина сукцинат.

Аналог – Мексидол.

Лечение больных препаратом врач осуществляет в соответствии с Инструкцией по применению, утвержденной МЗСР РФ. Указанные в брошюре схемы лечения длительное время использовались врачами для лечения больных и носят информационный характер.

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ СХЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА МЕКСИФИН®

Показания к применениюСуточная доза и способ введенияКурс (дни)
Острые нарушения мозгового кровообращения
Догоспитальный этап (СиНМП)250 -500 мг в/в струйноОднократно
Острый период (реанимационное отд.)750 -1000 мг (до 1500мг) в/в капельно5 - 10 дней
Восстановительный период500 - 750 мг в/в капельно15 – 30 дней
Поддерживающая терапия250 – 500 мг в/м10 - 15 дней
Дисциркуляторная энцефалопатия
Фаза декомпенсации500 – 750 мг в/в капельно10 - 15 дней
Фаза субкомпенсации250 – 500 мг в/в капельно или в/м10 - 15 дней
Фаза компенсации (профилактика)250 мг в/м10 дней
Постгипоксическая энцефалопатия
750 – 1000 мг в/в капельно5 - 10 дней
Токсические энцефалопатии
250 – 750 мг в/в капельно5 – 7 дней
Дисметаболическая (диабетическая) энцефалополинейропатия
250-750 мг в/в капельно,
затем 250 – 500 мг в/м
5 – 7 дней
15 – 30 дней
Черепно-мозговая травма
Догоспитальный этап (СиНМП)250 - 500 мг в/в струйноОднократно
Острый период (реанимационное отд.)500 – 750 мг (до 1500мг) в/в капельно7 - 10 дней
Подострый период250 – 500 мг в/в капельно или в/м10 – 15 дней
Период реабилитации250 – 500 мг в/м15 – 30 дней
Эпилепсия
Эпилептический статус500 – 750 мг в/в капельноДо вывода
Эписиндромы250 – 500 мг в/в капельно или в/м15 - 30 дней
Вертебро-базилярная недостаточность
Фаза декомпенсации500 – 750 мг в/в капельно7 – 10 дней
Фаза субкомпенсации250 – 500 мг в/ в капельно или в/м10 – 15 дней
Синдром вегетативной дисфункции. Невротические, неврозоподобные состояния. Пароксизмальное течение ВСД
250 – 500 мг в/в струйно или в/м10 - 15 дней
Дегенеративно-дистрофические поражения ЦНС
500 – 750 мг в/в капельно,
затем 250 – 500 мг в/м
10 - 15 дней,
15 дней
Снижение когнитивных функций. Интеллектуально-мнестические нарушения. Тревожные расстройства
250 – 500 мг в/м10 - 15 дней
Периоды экстремальных нагрузок
250 – 500 мг в/м10–15 дней
Стрессовые ситуации
250 – 500 мг в/м5 – 7 дней
Астенические расстройства
250 – 500 мг в/м (в\в кап. в комплексе)10 – 15 дней
Хронический обструктивный бронхит
Тяжелая степень500 – 750 мг в/в капельно5 - 7 дней
Средняя степень. Фаза обострения250 – 500 мг в/м15 - 20 дней
Интоксикация этиловым спиртом
Догоспитальный этап (СиНМП)250 – 500 мг в/в струйноОднократно
Острый период (реанимационное отд.)500 – 750 мг в/в капельно3 - 5 дней
Алкогольный абстинентный синдром250 – 500 мг в/м7 - 10 дней
Интоксикация антипсихотическими средствами (нейролептиками)
100 – 500 мг в/в струйно или в/м7 - 14 дней